Diabetes millitus
La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de trastornos metabólicos frecuentes que comparten el fenotipo de la hiperglucemia. Existen varios tipos diferentes de DM debidos a una compleja interacción entre genética, factores ambientales y elecciones respecto al modo de vida. Dependiendo de la causa de la Diabetes Mellitus, los factores que contribuyen a la hiperglucemia pueden ser descenso de la secreción de insulina, decremento del consumo de glucosa o aumento de la producción de ésta. El trastorno de la regulación metabólica que acompaña a la Diabetes Mellitus provoca alteraciones fisiopatológicas secundarias en muchos sistemas orgánicos, y supone una pesada carga para el individuo que padece la enfermedad y para el sistema sanitario. En Estados Unidos, la Diabetes Mellitus es la primera causa de nefropatía en etapa terminal (end-stage renal disease, ESRD), de amputaciones no traumáticas de extremidades inferiores y de ceguera en adultos. Dado que está aumentando su incidencia en todo el mundo, seguirá siendo una de las primeras causas de morbilidad y mortalidad en el futuro próximo.
Clasificación de la Diabetes Mellitus
La diabetes millitus se clasifica con base en el proceso patógeno que culmina en hiperglucemia, en contraste con criterios previos como edad de inicio o tipo de tratamiento. Las dos categorías amplias de la Diabetes Mellitus se designan tipo 1 y tipo 2. La Diabetes Mellitus de tipo 1A es resultado de la destrucción autoinmunitaria de las células beta, que ocasiona deficiencia de insulina. Los individuos con Diabetes Mellitus de tipo 1B carecen de inmunomarcadores indicadores de un proceso autoinmunitario destructivo de las células beta pancreáticas. Sin embargo, desarrollan deficiencia de insulina por mecanismos no identificados y son propensos a la cetosis. Son relativamente pocos los pacientes con Diabetes Mellitus de tipo 1 incluidos en la categoría 1B idiopática; muchos de ellos son de ascendencia afroestadounidense o asiática.
Espectro de la homeostasia de la glucosa y la diabetes. El espectro que va desde la tolerancia normal a la glucosa hasta la diabetes de tipo 1, tipo 2 y otros tipos específicos de diabetes se muestra de izquierda a derecha. En la mayoría de los tipos, el individuo atraviesa fases que van desde tolerancia normal a la glucosa, pasando por alteración de la tolerancia a la glucosa hasta diabetes manifiesta. Las flechas indican que en algunos tipos de diabetes las variaciones en la tolerancia a la glucosa pueden ser bidireccionales. Por ejemplo, los individuos con diabetes de tipo 2 pueden volver la categoría de alteración de la tolerancia a la glucosa con la pérdida de peso; en la diabetes gravídica, la diabetes puede pasar a una alteración de la tolerancia a la glucosa o incluso a tolerancia normal a la glucosa después del parto. La glucosa plasmática en ayunas (FPG) y la glucosa plasmática (plasma glucose, PG) a las 2 h de una sobrecarga de glucosa en los distintos grupos de tolerancia a la glucosa se muestran en la parte inferior de la figura. Estos valores no son válidos para el diagnóstico de diabetes gravídica. Algunos tipos de diabetes pueden no requerir insulina para la supervivencia, de ahí la línea discontinua. En la figura se usan las unidades acostumbradas. (Adaptado de American Diabetes Association, 2004.)
I. Diabetes de tipo 1 (destrucción de las células beta, que habitualmente provoca déficit absoluto de insulina)
A. Inmunitaria
B. Idiopática
B. Idiopática
II. Diabetes de tipo 2 (varía entre resistencia a la insulina predominante con déficit relativo de insulina y defecto secretor de insulina predominante con resistencia a la insulina)
III. Otros tipos específicos de diabetes
A. Defectos genéticos de la función de las células beta caracterizados por mutaciones en:
1. Factor de transcripción nuclear del hepatocito (HNF) 4 (MODY 1)
2. Glucocinasa (MODY 2)
3. HNF-1 (MODY 3)
4. Factor promotor de insulina (IPF) 1 (MODY 4)
5. HNF-1 (MODY 5)
6. NeuroD1 (MODY 6)
7. DNA mitocondrial
8. Conversión de proinsulina o insulina
2. Glucocinasa (MODY 2)
3. HNF-1 (MODY 3)
4. Factor promotor de insulina (IPF) 1 (MODY 4)
5. HNF-1 (MODY 5)
6. NeuroD1 (MODY 6)
7. DNA mitocondrial
8. Conversión de proinsulina o insulina
B. Defectos genéticos en la acción de la insulina
1. Resistencia a la insulina de tipo A
2. Leprecaunismo
3. Síndrome de Rabson-Mendenhall
4. Síndromes de lipodistrofia
2. Leprecaunismo
3. Síndrome de Rabson-Mendenhall
4. Síndromes de lipodistrofia
C. Enfermedades del páncreas exocrino: pancreatitis, pancreatectomía, neoplasia, fibrosis quística, hemocromatosis, pancreatopatía fibrocalculosa
D. Endocrinopatías: acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, hipertiroidismo, somatostatinoma, aldosteronoma
E. Inducida por fármacos o agentes químicos: Vacor, pentamidina, ácido nicotínico, glucocorticoides, hormona tiroidea, diazóxido, agonistas adrenérgicos beta, tiazidas, fenitoína, interferón alfa, inhibidores de proteasa, clozapina, antiadrenérgicos beta
F. Infecciones: rubeola congénita, citomegalovirus, virus coxsackie
G. Formas infrecuentes de diabetes inmunitaria: síndrome del “hombre rígido”, anticuerpos contra el receptor de insulina
H. Otros síndromes genéticos que a veces se asocian a diabetes: síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome de Turner, síndrome de Wolfram, ataxia de Friedreich, corea de Huntington, síndrome de Laurence-Moon-Biedl, distrofia miotónica, porfiria, síndrome de Prader-Willi
IV. Diabetes gravídica (GDM)
La Diabetes Millitus de tipo 2 es un grupo heterogéneo de trastornos que se suelen caracterizar por grados variables de resistencia a la insulina, trastorno de la secreción de ésta y aumento de la producción de glucosa. Diversos mecanismos genéticos y metabólicos de la acción de la insulina, su secreción, o ambas, generan el fenotipo común de la DM de tipo 2 (véase más adelante en este capítulo). Los diferentes procesos patógenos en esta última tienen implicaciones terapéuticas potenciales importantes, puesto que se dispone de agentes farmacológicos dirigidos contra trastornos metabólicos específicos. La DM de tipo 2 es precedida por un período de homeostasis anormal de la glucosa clasificado como trastorno de la glucosa en ayunas (impaired fasting glucose, IFG) o trastorno de la tolerancia a la glucosa (impaired glucose tolerance, IGT).
Dos aspectos de la clasificación actual de la DIABETES MELLITUS difieren de las clasificaciones previas.
En primer lugar, se han vuelto obsoletos los términos diabetes mellitus(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) y diabetes(noninsulin-dependent diabetes mellitus, insulinodependiente mellitus no insulinodependiente NIDDM). Como muchos individuos con DIABETES MELLITUS de tipo 2 acaban requiriendo tratamiento con insulina para el control de la glucemia, el empleo del término NIDDM generaba confusión considerable. Una segunda diferencia es que la edad ha dejado de emplearse como criterio en el nuevo sistema de clasificación. Aunque la DIABETES MELLITUS de tipo 1 se desarrolla con más frecuencia antes de los 30 años, puede producirse un proceso de destrucción autoinmunitaria de las células beta a cualquier edad. De hecho, se estima que entre 5 y 10% de las personas que padecen DIABETES MELLITUS después de los 30 años tiene DM de tipo 1A. De modo similar, aunque es más típico el desarrollo de DIABETES MELLITUS de tipo 2 con el paso de los años, también se da en niños, en especial en adolescentes obesos.
Otros tipos de Diabetes Mellitus
Otras causas de Diabetes Mellitus son defectos genéticos específicos de la secreción o acción de la insulina, alteraciones metabólicas que trastornan la secreción de insulina y un sinnúmero de situaciones que alteran la tolerancia a la glucosa (cuadro 323-1). La diabetes de tipo adulto de comienzo en la juventud (maturity onset, MODY) es un subtipo de Diabetes Mellitus que se caracteriza por diabetes of the young herencia autosómica dominante, comienzo precoz de la hiperglucemia y trastorno de la secreción de insulina (que se tratará más adelante en este capítulo). Las mutaciones del receptor de insulina causan un grupo de trastornos poco frecuentes caracterizados por resistencia grave a la insulina.
La Diabetes Mellitus puede ser el resultado de enfermedad exocrina pancreática cuando se destruye gran parte de los islotes pancreáticos (>80%). Las hormonas que antagonizan la acción de la insulina pueden producir DM. Por este motivo, la Diabetes Mellitus es a menudo una manifestación de ciertas endocrinopatías, como acromegalia y síndrome de Cushing. La destrucción de los islotes pancreáticos se ha atribuido a infecciones víricas, pero son una causa extremadamente rara de Diabetes Mellitus. La rubeola congénita incrementa en gran medida el riesgo de Diabetes Mellitus; sin embargo, la mayoría de estos individuos también poseen inmunomarcadores que indican destrucción autoinmunitaria de las células beta.
Diabetes gravídica
Durante el embarazo se puede desarrollar y descubrir por primera vez intolerancia a la glucosa. La resistencia a la insulina relacionada con las alteraciones metabólicas del final del embarazo aumenta las necesidades de insulina y puede provocar hiperglucemia o intolerancia a la glucosa. La diabetes mellitus gravídica (gestational diabetes mellitus, GDM) se ve en alrededor de 4% de los embarazos en Estados Unidos; la mayoría de las mujeres recuperan una tolerancia a la glucosa normal después del parto, pero tienen un riesgo sustancial (30 a 60%) de padecer diabetes en etapas ulteriores de la vida.
Epidemiología
La prevalencia mundial de la Diabetes Mellitus se ha incrementado en grado impresionante durante los dos últimos decenios. De manera similar, están aumentando también las tasas de prevalencia del IFG. Aunque la prevalencia tanto de la Diabetes Mellitus de tipo 1 como de la Diabetes Mellitus de tipo 2 está aumentando en todo el mundo, cabe esperar que la del tipo 2 aumente con más rapidez en el futuro a causa de la obesidad creciente y la reducción de la actividad física. La Diabetes Mellitus se incrementa con la edad. En el año 2000 se estimaba que la prevalencia de la diabetes era de 0.19% en personas menores de 20 años, y de 8.6% en las mayores de esa edad. En los individuos de más de 65 años la prevalencia de DM fue de 20.1%.
La prevalencia es semejante en varones y mujeres dentro de la mayor parte de los grupos de edad, pero es ligeramente más elevada en los varones mayores de 60 años.
Existe considerable variabilidad geográfica en la incidencia de diabetes de tipo 1 y tipo 2. Por ejemplo, Escandinavia tiene la tasa máxima del tipo 1 (en Finlandia, la incidencia por año es de 35/100 000). La frecuencia de Diabetes Mellitus de tipo 1 es mucho más baja en la cuenca del Pacífico (en Japón y China, la incidencia anual es de uno a tres por 100 000); Europa (norte) y Estados Unidos comparten una frecuencia intermedia (ocho a 17/100 000 por año). Se piensa que buena parte del aumento del riesgo de Diabetes Mellitus de tipo 1 es el reflejo de la frecuencia de alelos del antígeno leucocítico humano (human leukocyte antigen, HLA) de alto riesgo en grupos étnicos de diferentes zonas geográficas. La prevalencia de DM de tipo 2 y su precursora, la IGT, es máxima en determinadas islas del Pacífico, intermedia en países como India y Estados Unidos, y relativamente baja en Rusia y China. Es probable que esta variabilidad se deba tanto a factores genéticos como ambientales. La prevalencia de la Diabetes Mellitus varía también entre las diferentes poblaciones étnicas dentro de un país determinado. En el año 2000, la prevalencia de la Diabetes Mellitus en Estados Unidos fue de 13% en afroestadounidenses, 10.2% en hispanoestadounidenses, 15.5% en nativos (amerindios y esquimales de Alaska) y 7.8% en blancos no hispanos. El inicio de la Diabetes Mellitus tipo 2 ocurre, en promedio, a edad más temprana en los grupos étnicos distintos del blanco no hispano.
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La diabetes mellitus tipo II
Por el Dr. Héctor E. Solórzano del Río.Presidente de la Sociedad Médica de Investigaciones Enzimáticas, A.C.
La diabetes mellitus es una enfermedad crónica del metabolismo de los carbohidratos, las grasas y las proteínas, caracterizada por elevaciones durante el ayuno de los niveles sanguíneos del azúcar (glucosa) y por un riesgo enormemente aumentado de sufrir de problemas cardíacos, embolias, enfermedades renales y pérdida de la función nerviosa. La diabetes puede ocurrir cuando el páncreas no secreta suficiente insulina o si las células del cuerpo se hacen resistentes a la insulina.
Los síntomas típicos de la diabetes son, orinar frecuentemente, una sed excesiva y un apetito exagerado.
La diabetes se divide en 2 categorías principales tipo I y tipo II. La diabetes insulinodependiente o tipo I ocurre más frecuentemente en niños y adolescentes. La diabetes no insulinodependiente o tipo II generalmente inicia después de los 40 años de edad.
Cerca del 90 % de todos los diabéticos pertenece a la diabetes tipo II. Sus niveles de insulina están típicamente elevados indicándonos una pérdida de la sensibilidad a la insulina por las células del cuerpo.
La diabetes no es común en los lugares donde la gente consume una dieta más primitiva (D. Burkitt and H. Trowell, Western Diseases: Their emergence and prevention, Harvard University Press, 1981).
Aunque se sabe que los factores genéticos parecen ser importantes en la susceptibilidad a la diabetes, los factores ambientales se requieren para que se desarrolle la diabetes.
El factor ambiental más importante es una dieta alta en carbohidratos vacíos de fibra. Se sabe que este tipo de dieta induce a la diabetes en los tipos genéticos susceptibles (G Vahouny and D Kritchevsky. Dietary Fiber in Health and disease, Plenum Press, 1982). Se ha demostrado que el porcentaje de calorías de la grasa en la dieta, especialmente la grasa saturada está asociado con la diabetes tipo II, lo mismo que para predecir la conversión de una intolerancia a la glucosa a la diabetes tipo II (J A Marshall, R F Hamman and J Baxter. High fat, low carbohydrate diet and the etiology of non-insulindependent diabetes mellitus: The San Luis Valley Diabetes Study. Am J Epidemiol 134, 1991:590-603).
La obesidad es otro elemento exógeno primordial ya que el 90 % de los pacientes con diabetes no insulinodependiente son obesos ( J B Wyngaarden, L H Smith, and J C Bennett, Cecil Textbook of Medicine, WB Saunders 1992). Aún en los individuos normales, un aumento de peso significativo resulta en intolerancia a los carbohidratos, niveles de insulina más altos e insensibilidad a la insulina en el tejido graso y muscular.
La deficiencia de cromo.- El oligoelemento cromo juega un papel vital en la sensibilidad de las células a la insulina (R Anderson et al, Beneficial effect of chromium for people with Type II diabetes, Diabetes 45, Suppl 2, 1996:124ª/454). El cromo, como un componente crítico del así llamado (FTG) factor de tolerancia a la glucosa funciona como un cofactor en todas las actividades que regulan la insulina.
Si los pacientes diabéticos no toman la responsabilidad de cuidar a su cuerpo, pueden sufrir de complicaciones severas, tanto agudas como crónicas.
Las complicaciones agudas serias son la hipoglicemia, la cetoacidosis diabética y el síndrome hiperosmolar no cetogénico. Ahora bien, las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus tipo II son ateroesclerosis, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética y úlceras del pie diabético.
Los pacientes diabéticos deben de ser observados cuidadosamente, particularmente si son insulinodependientes o si sufren de una diabetes relativamente no controlada.
Como ya lo mencioné, la modificación en los hábitos alimenticios es fundamental en el manejo de los pacientes diabéticos. La dieta que yo recomiendo a mis pacientes diabéticos no insulinodependientes es alta en granos integrales, legumbres, verduras y baja en azúcares simples y las grasas.
Los ensayos clínicos de tratamiento nutricional con una dieta primitiva de este tipo ha demostrado consistentemente ser superior en lo que se refiere a sus efectos terapéuticos comparados con los medicamentos hipoglucemiantes orales y la insulina cuando se usan menos de 30 unidades al día (HCR Simpson, RW Simpson, S Lousley, A high carbohydrate leguminous fiber diet improves all aspects of diabetic control, Lancet 1, 1981:1-5).
La fibra de las plantas ha demostrado tener un impacto positivo sobre el control de los diabéticos. Cuando los pacientes diabéticos comen entre 15 y 26 gramos de fibra natural al día, requieren menos insulina o menos dosis de hipoglucemiantes orales y tienen un mejor control de los niveles sanguíneos de azúcar (DJA Jenkins, TMS Wolever, Diabetic diets: high carbohydrate combined with high fiber, Am J Clin Nutr, 33, 1980:1729-1733). Es interesante hacer notar que estos efectos benéficos se maximizan en los pacientes cuya dieta incluye al menos 40 % de carbohidratos complejos.
Los nutrimentos que pueden estar alterados de sus niveles adecuados en la diabetes tipo II son varios, pero sobresalen la vitamina C, la niacinamida, la vitamina B-6, la vitamina E, el magnesio, el potasio, el manganeso, el zinc, los flavonoides, los ácidos grasos esenciales y la carnitina.
Los bioflavonoides son muy útiles como complemento nutricional en los pacientes diabéticos. La razón es que los bioflavonoides promueven la secreción de insulina y son potentes inhibidores de la acumulación de sorbitol. Los efectos bioquímicos nutricionales de los bioflavonoides incluyen un aumento en los niveles de vitamina C dentro de las células, una disminución en la fuga y la ruptura de los vasos sanguíneos pequeños, la prevención de los moretes y un apoyo al sistema inmunológico, todo lo cual beneficia a los pacientes que sufren de diabetes (J Kuhnau, The flavonoids: a class of semi essential food components: their roll in human nutrition, Wld Rev Nutr Diet, 24, 1976:117-191).
En un padecimiento en el que hemos visto que es útil el aminoácido taurina, es en la diabetes, donde la concentración de taurina en el plasma y las plaquetas fue significativamente más baja en un grupo de diabéticos, insulinodependientes, que en individuos sanos. La agregación plaquetaria fue también excesiva en los pacientes, con diabetes. Cuando a estos individuos se les dieron 500 mg. de taurina 3 veces al día durante 90 días, los niveles de taurina y la agregación plaquetaria se pusieron normales.
Estos hallazgos sugieren que los diabéticos insulinodependientes, son deficientes en taurina y que esta deficiencia causa una actividad excesiva de las plaquetas. La hiperactividad de las plaquetas puede contribuir a algunas complicaciones de la diabetes, particularmente la ateroesclerosis y el daño renal. Además, la deficiencia de taurina juega un papel importante en el desarrollo de la cardiomiopatía y la enfermedad retinal, ambas de las cuales, son comunes entre los diabéticos. La complementación con Taurina puede por eso ayudar a prevenir algo del daño orgánico que ocurre en los diabéticos insulinodependientes. La prevalencia de la deficiencia de taurina en los diabéticos no insulinodependientes no se conoce hasta este momento.
Los pacientes que sufren de diabetes tipo II no deben de consumir complementos nutricionales de aceite de pescado ya que muchos estudios clínicos han reportado que estos complementos causan incrementos importantes en el azúcar sanguíneo y una disminución en la secreción de la insulina en estos pacientes.
Está demostrado científicamente en varios estudios clínicos que el ajo tiene una acción disminuidora del azúcar sanguíneo. Se cree que el principio activo llamado óxido de dialil disulfuro es el responsable.
Otro remedio herbolario muy efectivo como coadyuvante en el tratamiento nutricional de la diabetes mellitus tipo II es el famoso Ginkgo biloba. El extracto estandarizado de Ginkgo biloba ha demostrado mejorar el flujo sanguíneo a los tejidos periféricos en los brazos, las piernas y los dedos de las manos y los pies. Este es un efecto importante ya que la insuficiencia vascular periférica es común en los diabéticos. También se ha demostrado que el extracto estandarizado de Ginkgo biloba previene la retinopatía diabética (M Doly, M T Droy-Lefaix, Effect of Ginkgo biloba extract on the electrophysiology of the isolated diabetic rat retina, Recent results in pharmacology and clinic, Springer-Verlag 1988:83-90).
Un programa apropiado de entrenamiento de ejercicio es de vital importancia en el plan de tratamiento de la diabetes. El ejercicio mejora muchos parámetros y se recomienda para ambos tipos de diabetes.
Los diabéticos entrenados físicamente experimentan entre otras cosas, una sensibilidad mejorada a la insulina con una consecuente necesidad disminuida para la insulina exógena, una tolerancia mejorada a la glucosa, triglicéridos y colesterol séricos totales reducidos y un aumento en los niveles de las lipoproteínas de alta densidad (VA Koivisto and RA Defronzo, Exercise in the treatment of type II diabetes, Acta Endocrin suppl 262, 1984:107-111). El ejercicio debe de evitarse durante los períodos de hipoglicemia.
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Objetivos y estrategia terapéutica en la diabetes mellitus tipo 2
INTRODUCCIÓN
La prevalencia de la diabetes mellitus (DM) tipo 2 ha aumentado en las dos últimas décadas, debido probablemente al menos en parte a cambios en el hábito alimentario y a la mayor prevalencia en la población de la obesidad y de la inactividad física (1,2). En España y en Europa se estima que la prevalencia de la DM es del 4%, y que la DM tipo 2 es unas 10 veces más frecuente que la DM tipo 1 (1). Los pacientes con DM tipo 2 tienen una morbilidad y una mortalidad aumentadas debido a complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía y neuropatía) y macrovasculares (cardiopatía isquémica, ictus y enfermedad vascular periférica) (3). La DM es una de la causas más frecuentes de ceguera en países desarrollados (3), la nefropatía diabética es la causa más frecuente de insuficiencia renal crónica terminal en países desarrollados (4), y la neuropatía periférica y autonómica ocurre en el 50-60% de los pacientes con DM tipo 2 (3). Los pacientes diabéticos tipo 2 tienen un riesgo de cardiopatía isquémica y de ictus aumentado en 2-4 veces (5). Estos datos dan idea de la importancia de la prevención de la complicaciones de la DM.
En los últimos años hemos conocido información de indudable interés sobre el riesgo de las complicaciones microvasculares y macrovasculares en la DM tipo 2. En este trabajo revisamos los objetivos deseables en el control metabólico de la DM tipo 2 y sus fundamentos, y describimos brevemente la estrategia terapéutica recomendada para alcanzar dichos objetivos, con atención especial a los nuevos antidiabéticos orales (repaglinida y tiazolidindionas).
En los últimos años hemos conocido información de indudable interés sobre el riesgo de las complicaciones microvasculares y macrovasculares en la DM tipo 2. En este trabajo revisamos los objetivos deseables en el control metabólico de la DM tipo 2 y sus fundamentos, y describimos brevemente la estrategia terapéutica recomendada para alcanzar dichos objetivos, con atención especial a los nuevos antidiabéticos orales (repaglinida y tiazolidindionas).
FUNDAMENTOS
En 1997 un comité de expertos revisó los criterios diagnósticos de la DM tomando como referencia los parámetros que se asocian a un riesgo aumentado de complicaciones (6). Estos criterios son: glucemia basal >=126 mg/dl, glucemia >=200 mg/dl a las 2 horas de un test de sobrecarga oral de glucosa (SOG), y/o glucemia >=200 mg/dl con síntomas clásicos de diabetes. Estos nuevos criterios evitan la discrepancia existente entre los antiguos criterios de glucemia basal >=140 mg/dl y glucemia >=200 mg/dl a las 2 horas de un test de SOG. Una glucemia basal >=140 mg/dl supone un mayor grado de hiperglucemia que una glucemia >=200 mg/dl a las 2 horas de un test de SOG (7). Una glucemia basal >=126 mg/dl y una glucemia >=200 mg/dl a las 2 horas de un test de SOG reflejan un grado similar de hiperglucemia y se asocian a un riesgo similar de desarrollar complicaciones microvasculares como la retinopatía diabética (8,9). La prevalencia de complicaciones macrovasculares también está fuertemente relacionada con el nivel de glucemia basal y el nivel de glucemia a las 2 horas de un test de SOG (10-12).
COMPLICACIONES MICROVASCULARES
En 1993 se publicó el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), que demostró que la mejoría del control glucémico en los diabéticos tipo 1 con tratamiento intensivo con insulina disminuye el riesgo de desarrollar complicaciones microvasculares (13). Un pequeño estudio realizado en un grupo de 110 pacientes japoneses no obesos con diabetes tipo 2 seguidos durante 6 años obtuvo unos resultados con insulinoterapia intensiva similares a los del DCCT (14). No obstante, ningún estudio prospectivo y a largo plazo con un gran número de pacientes había demostrado que un control glucémico riguroso disminuyera la ocurrencia de complicaciones microvasculares en los diabéticos tipo 2. La mayoría de expertos, sin embargo, había concluido que los resultados del DCCT eran también aplicables a los diabéticos tipo 2 (15). En 1998 se publicó el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), un gran estudio prospectivo que intentaba determinar si el tramiento intensivo en los diabéticos tipo 2 prevenía el desarrollo de las complicaciones a largo plazo de la DM (16). Se comparó un grupo de 2.729 diabéticos tipo 2 con tratamiento intensivo con una sulfonilurea o con insulina (objetivo terapéutico: glucemia basal <108 mg/dl) con un grupo de 1.138 diabéticos tipo 2 con tratamiento dietético convencional (objetivos terapéuticos: glucemia basal <270 mg/dl y ausencia de síntomas de hiperglucemia). En el grupo de tratamiento intensivo, a los pacientes que recibían una sulfonilurea se les añadió metformina o se pasó a insulinoterapia si no se consiguió el objetivo terapéutico. El tiempo medio de seguimiento fue 10 años. La hemoglobina glucosilada (HbA1c) fue sólo moderadamente menor en el grupo de tratamiento intensivo (7% vs. 7,9%, p< 0,001). Hubo una reducción del 25% del riesgo de complicaciones microvasculares en el grupo de tratamiento intensivo. El UKPDS también estudió otro grupo de 342 diabéticos tipo 2 obesos con tratamiento intensivo con metformina (17). En este grupo se comprobó una reducción del 29% del riesgo de complicaciones microvasculares. El UKPDS ha demostrado que el desarrollo de complicaciones microvasculares en los diabéticos tipo 2 se reduce con tratamiento intensivo con sulfonilureas, metformina y/o insulina, y que no hay un umbral para la reducción de la HbA1c, ya que a menor HbA1c menor es el riesgo de complicaciones microvasculares (16,17).
COMPLICACIONES MACROVASCULARES
Las enfermedades cardiovasculares causan aproximadamente un 70% de la mortalidad en los pacientes con DM tipo 2 (18,19). Un considerable número de estudios prospectivos en diabéticos tipo 2 ha demostrado una asociación entre el control glucémico y el desarrollo de eventos cardiovasculares (20-24). En un estudio de 1.370 diabéticos con un seguimiento de 10 años, un aumento de 1 punto en la HbA1c resultó en un aumento del 70% de retinopatía proliferativa, del 20% de proteinuria, pero sólo del 10% de eventos coronarios (20). Estos resultados sugieren que la hiperglucemia es un factor de riesgo mayor para el desarrollo de complicaciones microvasculares que para el desarrollo de complicaciones macrovasculares. No hay que olvidar que en muchos pacientes las complicaciones macrovasculares están ya presentes en el momento del diagnóstico de la DM tipo 2 (18,19). La glucemia es un factor de riesgo cardiovascular incluso probablemente dentro de un rango situado por debajo del umbral diagnóstico de DM (25,26). Por tanto, la glucemia sería un factor de riesgo cardiovascular continuo, de manera similar a la tensión arterial y a la colesterolemia (25,26).
Diferentes estudios han intentado demostrar la utilidad de un control glucémico riguroso en la prevención de las complicaciones macrovasculares de la DM tipo 2, con resultados contradictorios. El University Group Diabetes Program estudió un amplio grupo de diabéticos tipo 2 durante un periodo de seguimiento medio de 12,5 años, sin que encontrara una reducción en la incidencia de eventos cardiovasculares en el grupo que recibió insulinoterapia intensiva (27). En este estudio los pacientes tratados con fenformina o tolbutamida tuvieron una mortalidad cardiovascular a los 7 años de seguimiento aumentada con respecto a los otros grupos, y este brazo del estudio fue suspendido (28,29). No obstante, esta suspensión ha sido muy criticada ya que la mortalidad cardiovascular no aumentó en todos los centros del estudio, y ocurrió un número insuficiente de eventos cardiovasculares para obtener conclusiones definitivas. El Veterans Affairs Cooperative Study on Glycemic Control and Complications in Type 2 Diabetes estudió 153 varones diabéticos tipo 2 durante un seguimento medio de 27 meses, y tampoco encontró una reducción en la incidencia de eventos cardiovasculares en el grupo que recibió insulinoterapia intensiva, a pesar de que se consiguió una reducción de la HbA1c de 2 puntos, más bien al contrario hubo una tendencia sin alcanzar la significación estadística a una mayor frecuencia de eventos cardiovasculares en los pacientes con una HbA1c más baja (30). Por el contrario, en otro estudio que incluyó 620 diabéticos con infarto agudo de miocardio, la insulinoterapia intensiva se asoció a una reducción de la mortalidad a un año (31). En el UKPDS hubo una tendencia a un menor riesgo de infarto agudo de miocardio en el grupo de tratamiento intensivo, pero sin alcanzar significación estadística (16), aunque debe tenerse en cuenta que no hubo una gran diferencia en la HbA1c entre los grupos de tratamiento intensivo y tratamiento convencional (7% vs. 7,9%). El tratamiento intensivo con metformina sí redujo el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares en un grupo de diabéticos tipo 2 obesos estudiados en el UKPDS, con una reducción del 39% del riesgo de infarto agudo de miocardio y del 41% del riesgo de ictus (17). A la vista de estos datos, son necesarios estudios adicionales para aclarar definitivamente el papel del control glucémico riguroso de la DM tipo 2 y de los diferentes fármacos disponibles en la prevención de las complicaciones macrovasculares.
Diferentes estudios han intentado demostrar la utilidad de un control glucémico riguroso en la prevención de las complicaciones macrovasculares de la DM tipo 2, con resultados contradictorios. El University Group Diabetes Program estudió un amplio grupo de diabéticos tipo 2 durante un periodo de seguimiento medio de 12,5 años, sin que encontrara una reducción en la incidencia de eventos cardiovasculares en el grupo que recibió insulinoterapia intensiva (27). En este estudio los pacientes tratados con fenformina o tolbutamida tuvieron una mortalidad cardiovascular a los 7 años de seguimiento aumentada con respecto a los otros grupos, y este brazo del estudio fue suspendido (28,29). No obstante, esta suspensión ha sido muy criticada ya que la mortalidad cardiovascular no aumentó en todos los centros del estudio, y ocurrió un número insuficiente de eventos cardiovasculares para obtener conclusiones definitivas. El Veterans Affairs Cooperative Study on Glycemic Control and Complications in Type 2 Diabetes estudió 153 varones diabéticos tipo 2 durante un seguimento medio de 27 meses, y tampoco encontró una reducción en la incidencia de eventos cardiovasculares en el grupo que recibió insulinoterapia intensiva, a pesar de que se consiguió una reducción de la HbA1c de 2 puntos, más bien al contrario hubo una tendencia sin alcanzar la significación estadística a una mayor frecuencia de eventos cardiovasculares en los pacientes con una HbA1c más baja (30). Por el contrario, en otro estudio que incluyó 620 diabéticos con infarto agudo de miocardio, la insulinoterapia intensiva se asoció a una reducción de la mortalidad a un año (31). En el UKPDS hubo una tendencia a un menor riesgo de infarto agudo de miocardio en el grupo de tratamiento intensivo, pero sin alcanzar significación estadística (16), aunque debe tenerse en cuenta que no hubo una gran diferencia en la HbA1c entre los grupos de tratamiento intensivo y tratamiento convencional (7% vs. 7,9%). El tratamiento intensivo con metformina sí redujo el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares en un grupo de diabéticos tipo 2 obesos estudiados en el UKPDS, con una reducción del 39% del riesgo de infarto agudo de miocardio y del 41% del riesgo de ictus (17). A la vista de estos datos, son necesarios estudios adicionales para aclarar definitivamente el papel del control glucémico riguroso de la DM tipo 2 y de los diferentes fármacos disponibles en la prevención de las complicaciones macrovasculares.
HIPERINSULINEMIA Y RESISTENCIA A LA INSULINA
La resistencia a la insulina juega un papel etiopatogénico fundamental sobre todo en los pacientes con DM tipo 2 obesos (32). La DM tipo 2 forma parte en muchos casos de un síndrome metabólico complejo, denominado síndrome X o síndrome de resistencia a la insulina, que se caracteriza por la presencia de hiperinsulinemia, dislipemia, hipertensión arterial, obesidad, anomalías de la coagulación, microalbuminuria y ateroesclerois acelerada (33-35). No obstante, la relación causal entre insulino-resistencia/hiperinsulinemia y aterosclerosis/enfermedades cardiovasculares es tema de controversia. La resistencia a la insulina conduce a un aumento de la insulina endógena (32). Este aumento de la insulina endógena podría jugar un papel etiopatogénico en el desarrollo de la aterosclerosis por diversos mecanismos. La insulina podría estimular la proliferación de macrófagos y del músculo liso vascular y la agregabilidad plaquetaria, y disminuir la producción de prostaciclina por el endotelio vascular y la actividad del activador del plasminógeno (36). Muchos autores creen que la hiperinsulinemia puede ser un factor de riesgo cardiovascular (34-37). Un estudio realizado en Finlandia en 1.059 varones de mediana edad sin evidencia de enfermedad cardiovascular objetivó, tras un seguimiento de hasta 9,5 años, que la incidencia de muerte de causa cardiovascular y/o infarto agudo de miocardio no fatal era significativamente mayor en los individuos con mayores concentraciones plasmáticas de insulina, y un anális multivariante mostró que la concentración de insulina plasmática tras sobrecarga de glucosa era un predictor independiente de enfermedad cardiovascular (38-39).
En el Paris Prospective Study, que incluyó 7.434 varones de mediana edad sin enfermedad cardiovascular seguidos durante una media de 11 años, las concentraciones de insulina plasmática basal y tras sobrecarga de glucosa fueron factores de riesgo independientes para muerte de causa cardiovascular (40,41).
Otro estudio australiano de 3.390 participantes varones y mujeres seguidos durante 13 años encontró una asociación entre enfermedad cardiovascular y la concentración de insulina plasmática tras sobrecarga de glucosa en varones entre los 60 y 69 años, pero no en mujeres ni en varones más jóvenes (42,43). En otros estudios epidemiológicos en pacientes diabéticos, la hiperinsulinemia también parece ser un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular (44,45). Los estudios epidemiológicos mencionados proveen cierta evidencia de la asociación entre hiperinsulinemia y enfermedad cardiovascular. Esta asociación podría conllevar que la administración de insulina o fármacos que aumentan la secreción de insulina tuvieran un efecto perjudicial al aumentar el riesgo cardiovascular, hipótesis que sólo puede ser confirmada o rechazada definitivamente con la realización de estudios prospectivos con los diferentes fármacos. Por otro lado, en un estudio reciente la insulinoterapia intensiva en pacientes con DM tipo 2 se asoció a una mejoría del perfil lipídico, pero también a una elevación transitoria del fibrinógeno plasmático, con el consiguiente efecto teórico potencial trombógeno (46).
Otro estudio australiano de 3.390 participantes varones y mujeres seguidos durante 13 años encontró una asociación entre enfermedad cardiovascular y la concentración de insulina plasmática tras sobrecarga de glucosa en varones entre los 60 y 69 años, pero no en mujeres ni en varones más jóvenes (42,43). En otros estudios epidemiológicos en pacientes diabéticos, la hiperinsulinemia también parece ser un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular (44,45). Los estudios epidemiológicos mencionados proveen cierta evidencia de la asociación entre hiperinsulinemia y enfermedad cardiovascular. Esta asociación podría conllevar que la administración de insulina o fármacos que aumentan la secreción de insulina tuvieran un efecto perjudicial al aumentar el riesgo cardiovascular, hipótesis que sólo puede ser confirmada o rechazada definitivamente con la realización de estudios prospectivos con los diferentes fármacos. Por otro lado, en un estudio reciente la insulinoterapia intensiva en pacientes con DM tipo 2 se asoció a una mejoría del perfil lipídico, pero también a una elevación transitoria del fibrinógeno plasmático, con el consiguiente efecto teórico potencial trombógeno (46).
OBJETIVOS TERAPÉUTICOS
Los objetivos terapeúticos en la DM tipo 2 se han modificado con el fin de reducir el riesgo de complicaciones microvasculares. Los objetivos terapeúticos recomendados por la American Diabetes Association (ADA) se describen en la tabla I (47). Hay que tener presente que un tratamiento agresivo puede ser desastroso en pacientes que ya tienen complicaciones microvasculares y/o un riesgo aumentado de hipoglucemias inadvertidas. Tampoco sería aconsejable una terapia intensiva en diabéticos tipo 2 mayores o con una corta esperanza de vida (48).
La Veterans Health Administration (VHA) ha propuesto unas recomendaciones, estableciendo como objetivo terapéutico unos niveles más altos de HbA1c en pacientes mayores de 75 años, pacientes con una corta esperanza de vida, con problemas de cumplimiento del tratamiento y/o con déficits intelectuales (48). La VHA establece el objetivo terapéutico de una HbA1c£ 7% en diabéticos tipo 2 con una esperanza de vida mayor de 15 años en ausencia de complicaciones microvasculares o con una esperanza de vida de más de 10 años en presencia de enfermedad microvascular leve-moderada.
En pacientes con una esperanza de vida de 5-15 años en ausencia de enfermedad microvascular o con una esperanza de vida de 5-10 años con enfermedad microvascular, la VHA recomienda conseguir una HbA1c£ 8%. En diabéticos tipo 2 con una esperanza de vida inferior a los 5 años con o sin enfermedad microvascular, la VHA considera aceptable una HbA1c£ 9%.
Los objetivos terapéuticos siempre deberán individualizarse teniendo en cuenta las características del paciente, especialmente en ancianos en los que el único objetivo del tratamiento puede ser el evitar los síntomas de hiperglucemia y el desarrollo de las complicaciones agudas de la DM.
ESTRATEGIA TERAPÉUTICA
El primer paso en la prevención de las complicaciones de la DM tipo 2 es el diagnóstico precoz de la enfermedad.
La ADA recomienda la determinación de la glucemia en los individuos con factores de riesgo para el desarrollo de DM tipo 2, tales como historia familiar, obesidad, edad superior a 45 años, tolerancia alterada a la glucosa previa, hipertensión arterial, dislipemia, historia de diabetes gestacional o mujeres con hijos de más de 4 kg de peso al nacer (49). En los pacientes diabéticos debe prestarse gran atención a otros factores de riesgo cardiovascular como la dislipemia, la hipertensión arterial, la obesidad y el sedentarismo. Estos factores de riesgo cardiovascular coexisten con frecuencia con la DM tipo 2, muchas veces constituyendo el mencionado síndrome X (33-35). Por ejemplo, el UKPDS demostró que la mejoría del control de la hipertensión arterial disminuye no sólo el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares sino también el riesgo de complicaciones microvasculares en la DM tipo 2 (50). Otros estudios han demostrado que el tratamiento intensivo de la hipertensión arterial y de la hipercolesterolemia contribuye en los diabéticos tipo 2 a la prevención de las complicaciones cardiovasculares (51-54).
La ADA recomienda iniciar tratamiento farmacológico en la DM tipo 2 si la glucemia basal es igual o superior a 140 mg/dl, la glucemia postprandial es igual o superior a 160 mg/dl y/o la HbA1c es igual o superior al 8% (47). Probablemente a la vista de los resultados del UKPDS, el tratamiento farmacológico ya debería iniciarse con una HbA1c del 7%, ya que el mantenimiento de valores del 6-7% se asocia a una reducción significativa del riesgo de complicaciones microvasculares (16,17).
El arsenal terapéutico en la DM tipo 2 incluye la educación diabetológica, el tratamiento dietético, el ejercicio físico y el tratamiento farmacológico (55,56). La pérdida de peso reduce la concentración de insulina plasmática y mejora la utilización periférica de glucosa, y junto con el ejercicio físico parece incrementar el número de receptores de insulina (57,58). Los fármacos orales utilizados en el tratamiento de la DM tipo 2 pueden ser estimuladores de la secreción de insulina (sulfonilureas y repaglinida), sensibilizadores a la acción de la insulina con efecto reductor de la producción hepática de glucosa (metformina y tiazolidindionas), y enlentecedores-reductores de la absorción de glucosa (acarbosa y miglitol) (55,56). En pacientes con DM tipo 2 que no consiguen un control metabólico adecuado con dieta y ejercicio físico debería iniciarse generalmente tratamiento con una sulfonilurea o con metformina, si no existen contraindicaciones (55,56). La repaglinida también sería otra opción válida (55,56). En monoterapia, las sulfonilureas, la metformina y la repaglinida tienen una eficacia similar en reducir la glucemia (55,56). Debido a que la metformina favorece la pérdida de peso y mejora el perfil lipídico, es preferible en pacientes con DM tipo 2 obesos y/o con dislipemia (59). En los no obesos se podría iniciar tratamiento indistintamente con sulfonilureas, metformina o repaglinida. Las dosis en general pueden ser incrementadas en un periodo de 4-8 semanas hasta conseguir el objetivo terapéutico o alcanzar la dosis máxima (55,56). Siempre se debe insistir en la dieta y en el ejercicio físico. Dada la alta prevalencia de enfermedad cardiovascular en los diabéticos tipo 2 y el probable aumento del riesgo cardiovascular que condiciona la hiperinsulinemia, parece recomendable diseñar una estrategia terapéutica que minimize la hiperinsulinemia.
Si la monoterapia falla en conseguir el control glucémico deseado, se recomienda asociar un segundo fármaco oral (55,56). Otra opción sería añadir a la monoterapia una dosis de insulina intermedia antes de acostarse. Si la terapia combinada no consigue un control adecuado, existen 3 opciones: a) añadir insulina intermedia antes de acostarse, manteniendo uno o los 2 fármacos orales, b) cambiar a un régimen de insulina en monoterapia, o c) añadir un tercer agente oral (55,56). Muchos autores defienden la ventaja de mantener los fármacos orales al añadir insulinoterapia, ya que ésto permite utilizar una menor dosis de insulina y conlleva un menor grado de hiperinsulinismo y una menor ganancia de peso (60-63).
La ADA recomienda iniciar tratamiento farmacológico en la DM tipo 2 si la glucemia basal es igual o superior a 140 mg/dl, la glucemia postprandial es igual o superior a 160 mg/dl y/o la HbA1c es igual o superior al 8% (47). Probablemente a la vista de los resultados del UKPDS, el tratamiento farmacológico ya debería iniciarse con una HbA1c del 7%, ya que el mantenimiento de valores del 6-7% se asocia a una reducción significativa del riesgo de complicaciones microvasculares (16,17).
El arsenal terapéutico en la DM tipo 2 incluye la educación diabetológica, el tratamiento dietético, el ejercicio físico y el tratamiento farmacológico (55,56). La pérdida de peso reduce la concentración de insulina plasmática y mejora la utilización periférica de glucosa, y junto con el ejercicio físico parece incrementar el número de receptores de insulina (57,58). Los fármacos orales utilizados en el tratamiento de la DM tipo 2 pueden ser estimuladores de la secreción de insulina (sulfonilureas y repaglinida), sensibilizadores a la acción de la insulina con efecto reductor de la producción hepática de glucosa (metformina y tiazolidindionas), y enlentecedores-reductores de la absorción de glucosa (acarbosa y miglitol) (55,56). En pacientes con DM tipo 2 que no consiguen un control metabólico adecuado con dieta y ejercicio físico debería iniciarse generalmente tratamiento con una sulfonilurea o con metformina, si no existen contraindicaciones (55,56). La repaglinida también sería otra opción válida (55,56). En monoterapia, las sulfonilureas, la metformina y la repaglinida tienen una eficacia similar en reducir la glucemia (55,56). Debido a que la metformina favorece la pérdida de peso y mejora el perfil lipídico, es preferible en pacientes con DM tipo 2 obesos y/o con dislipemia (59). En los no obesos se podría iniciar tratamiento indistintamente con sulfonilureas, metformina o repaglinida. Las dosis en general pueden ser incrementadas en un periodo de 4-8 semanas hasta conseguir el objetivo terapéutico o alcanzar la dosis máxima (55,56). Siempre se debe insistir en la dieta y en el ejercicio físico. Dada la alta prevalencia de enfermedad cardiovascular en los diabéticos tipo 2 y el probable aumento del riesgo cardiovascular que condiciona la hiperinsulinemia, parece recomendable diseñar una estrategia terapéutica que minimize la hiperinsulinemia.
Si la monoterapia falla en conseguir el control glucémico deseado, se recomienda asociar un segundo fármaco oral (55,56). Otra opción sería añadir a la monoterapia una dosis de insulina intermedia antes de acostarse. Si la terapia combinada no consigue un control adecuado, existen 3 opciones: a) añadir insulina intermedia antes de acostarse, manteniendo uno o los 2 fármacos orales, b) cambiar a un régimen de insulina en monoterapia, o c) añadir un tercer agente oral (55,56). Muchos autores defienden la ventaja de mantener los fármacos orales al añadir insulinoterapia, ya que ésto permite utilizar una menor dosis de insulina y conlleva un menor grado de hiperinsulinismo y una menor ganancia de peso (60-63).
NUEVOS ANTIDIABÉTICOS ORALES
En los últimos años el arsenal de fármacos orales eficaces en el tratamiento de la DM tipo 2 se ha ampliado, entre ellos merecen especial atención la repaglinida y las tiazolidindionas.
La repaglinida es un derivado del ácido benzoico, no perteneciente al grupo de las sulfonilureas, que estimula la secreción de insulina, mejorando la regulación de la glucemia prandial (64,65). Tiene una acción insulinotrópica (66), aumenta la secreción de insulina y de somatostatina, pero no causa una indeseable estimulación de la liberación de glucagón (67). Se desconoce si el efecto estimulador de la secreción de insulina de la repaglinida es aditivo al de las sulfonilureas. La repaglinida administrada por vía oral es rápidamente absorbida, inactivada en el hígado, y más del 90% se excreta en la bilis en forma de metabolitos inactivos (68,69). Por su conducta farmacocinética, la repaglinida causa una rápida pero breve liberación de insulina.
Como se ha comentado previamente, la repaglinida utilizada en monoterapia tiene una eficacia similar a las sulfonilureas o a la metformina en reducir la glucemia basal y la HbA1c (55,56,70-73). En diabéticos tipo 2 tratados previamente únicamente con dieta, la repaglinida reduce la glucemia basal en 50-60 mg/dl y la HbA1c en 1,7-1,9 puntos (72,73). La repaglinida no modifica de manera significativa los niveles plasmáticos de lípidos (72,73). El efecto de la repaglinida es aditivo al de la metformina. En diabéticos tipo 2 tratados previamente con metformina con un control metabólico inadecuado, la asociación de repaglinida consiguió reducir la glucemia basal 40 mg/dl y la HbA1c 1,4 puntos, siendo esta asociación superior a la monoterapia con metformina o repaglinida (74).
La repaglinida ha sido comercializada recientemente en España. Las indicaciones de la repaglinida son similares a las de las sulfonilureas. Está indicada en el tratamiento de pacientes con DM tipo 2 en los que la dieta y el ejercico físico no consiguen un control adecuado de la glucemia (55,56). La repaglinida puede utilizarse en alérgicos a sulfamidas, a diferencia de las sulfonilureas. Debido a su farmacocinética, la repaglinida no está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, al contrario que las sulfonilureas. En pacientes con hepatopatía, se recomienda una titulación de la dosis más lenta. La dosis de inicio de la repaglinida es 0,5 mg vía oral, tomada 15 minutos antes de cada comida. En pacientes previamente tratados con otros antidiabéticos orales sin un control adecuado, se puede comenzar con una dosis de 1-2 mg antes de cada comida. La dosis máxima es de 4 mg antes de cada comida en hasta un máximo de 4 comidas al día (16 mg/día). El aumento de la dosis se puede realizar semanalmente. Una dosis de 1 mg de repaglinida tres veces al día produce un 90% del efecto máximo reductor de la glucemia (72). El tratamiento con una dosis de repaglinida antes de cada comida consigue un control glucémico similar independientemente del número de comidas realizadas al día, es bien tolerado, y permite un estilo de vida más flexible a los pacientes diabéticos tipo 2 (75). La hipoglucemia y el aumento de peso son los únicos efectos adversos que se presentan con mayor frecuencia en los pacientes tratados con repaglinida que en los que reciben placebo (76). Probablemente, la repaglinida causa menos hipoglucemias y de menor severidad que las sulfonilureas (70-73). El riesgo de hipoglucemia en los diabéticos tipo 2 tratados con repaglinida que omiten o retrasan una comida parece ser menor que en los tratados con sulfonilureas (77).
Las tiazolidindionas son un nuevo grupo de fármacos orales insulino-sensibilizadores eficaces en el tratamiento de la DM tipo 2 (78). Pertenecen a este grupo la troglitazona, la pioglitazona y la rosiglitazona. La rosiglitazona posiblemente será comercializada en breve en España. El efecto reductor de la glucemia de las tiazolidindionas se debe a la capacidad de estos fármacos de aumentar la sensibilidad a la insulina (78). Las tiazolidindionas mejoran la sensibilidad periférica a la insulina, especialmente en el músculo, y disminuyen la producción hepática de glucosa, sobre todo la gluconeogénesis (78). Igualmente reducen los niveles de insulina plasmática, y aumentan la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo (78).
La troglitazona, la primera tiazolidindiona utilizada en clínica, reduce la glucemia basal 25-45 mg/dl y la HbA1c 0,5-0,9 puntos (79-82). La troglitazona es menos eficaz que las sulfonilureas o la metformina (83). Así por ejemplo, en un estudio en el que 76 pacientes con DM tipo 2 tratados previamente con gliburida cambiaron a tratamiento con 600 mg diarios de troglitazona, tras un seguimiento de 52 semanas, la HbA1c aumentó 0,9 puntos (83). La troglitazona reduce los niveles de los triglicéridos plasmáticos en un 10-20%, y aumenta los niveles de colesterol-HDL en un 5-10% (79-81). Sin embargo, también aumenta los niveles plasmáticos de colesterol-LDL en un 10-15% (79-81). La rosiglitazona y la pioglitazona tienen una eficacia similar a la troglitazona en reducir la glucemia basal y la HbA1c (84-87). La glucemia basal disminuyó 36 mg/dl en un grupo de diabéticos tipo 2 tratados con una dosis única diaria de 8 mg de rosiglitazona (85). La rosiglitazona y la pioglitazona tienen efectos similares a la troglitazona sobre el perfil lipídico (84,86,87).
Las tiazolidindionas pueden mejorar el perfil cardiovascular de los diabéticos tipo 2 (81,88). Algunos estudios han demostrado que las tiazolidindionas disminuyen la presión arterial moderadamente, fundamentalmente la diastólica, así como las resistencias periféricas por un mecanismo vasodilatador, y aumentan el índice cardíaco y el volumen latido (81,88). Por ello, pueden contribuir al control de la hipertensión arterial en pacientes con DM tipo 2 (89). Las tiazolidindionas tienen propiedades anti-oxidantes, al inhibir la oxidación de las LDL, lo que podría impedir o retrasar el desarrollo de aterosclerosis (90).
Las tiazolidindionas estan indicadas en el tratamiento de la DM tipo 2 en aquellos casos en los que la dieta y el ejercico físico no consiguen un buen control metabólico (55,56,78). Se recomiendan especialmente en pacientes obesos por la importancia etiopatogénica de la resistencia a la insulina en este grupo de diabéticos tipo 2 (55,56,78). La asociación de troglitazona con sulfonilureas, metformina o insulina mejora el control metabólico de los pacientes con DM tipo 2 mal controlados con monoterapia (91-93). La asociación de rosiglita zona con sulfonilureas o metformina es igualmente eficaz (94,95).
La hepatotoxicidad es un efecto adverso importante de la troglitazona, por lo que ha sido retirada del mercado en Estados Unidos. El 1,9% de los diabéticos tipo 2 tratados con troglitazona presentan una elevación de las transaminasas al menos 3 veces por encima del límite normal (96), en ocasiones con lesión hepática severa (97).
La repaglinida es un derivado del ácido benzoico, no perteneciente al grupo de las sulfonilureas, que estimula la secreción de insulina, mejorando la regulación de la glucemia prandial (64,65). Tiene una acción insulinotrópica (66), aumenta la secreción de insulina y de somatostatina, pero no causa una indeseable estimulación de la liberación de glucagón (67). Se desconoce si el efecto estimulador de la secreción de insulina de la repaglinida es aditivo al de las sulfonilureas. La repaglinida administrada por vía oral es rápidamente absorbida, inactivada en el hígado, y más del 90% se excreta en la bilis en forma de metabolitos inactivos (68,69). Por su conducta farmacocinética, la repaglinida causa una rápida pero breve liberación de insulina.
Como se ha comentado previamente, la repaglinida utilizada en monoterapia tiene una eficacia similar a las sulfonilureas o a la metformina en reducir la glucemia basal y la HbA1c (55,56,70-73). En diabéticos tipo 2 tratados previamente únicamente con dieta, la repaglinida reduce la glucemia basal en 50-60 mg/dl y la HbA1c en 1,7-1,9 puntos (72,73). La repaglinida no modifica de manera significativa los niveles plasmáticos de lípidos (72,73). El efecto de la repaglinida es aditivo al de la metformina. En diabéticos tipo 2 tratados previamente con metformina con un control metabólico inadecuado, la asociación de repaglinida consiguió reducir la glucemia basal 40 mg/dl y la HbA1c 1,4 puntos, siendo esta asociación superior a la monoterapia con metformina o repaglinida (74).
La repaglinida ha sido comercializada recientemente en España. Las indicaciones de la repaglinida son similares a las de las sulfonilureas. Está indicada en el tratamiento de pacientes con DM tipo 2 en los que la dieta y el ejercico físico no consiguen un control adecuado de la glucemia (55,56). La repaglinida puede utilizarse en alérgicos a sulfamidas, a diferencia de las sulfonilureas. Debido a su farmacocinética, la repaglinida no está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, al contrario que las sulfonilureas. En pacientes con hepatopatía, se recomienda una titulación de la dosis más lenta. La dosis de inicio de la repaglinida es 0,5 mg vía oral, tomada 15 minutos antes de cada comida. En pacientes previamente tratados con otros antidiabéticos orales sin un control adecuado, se puede comenzar con una dosis de 1-2 mg antes de cada comida. La dosis máxima es de 4 mg antes de cada comida en hasta un máximo de 4 comidas al día (16 mg/día). El aumento de la dosis se puede realizar semanalmente. Una dosis de 1 mg de repaglinida tres veces al día produce un 90% del efecto máximo reductor de la glucemia (72). El tratamiento con una dosis de repaglinida antes de cada comida consigue un control glucémico similar independientemente del número de comidas realizadas al día, es bien tolerado, y permite un estilo de vida más flexible a los pacientes diabéticos tipo 2 (75). La hipoglucemia y el aumento de peso son los únicos efectos adversos que se presentan con mayor frecuencia en los pacientes tratados con repaglinida que en los que reciben placebo (76). Probablemente, la repaglinida causa menos hipoglucemias y de menor severidad que las sulfonilureas (70-73). El riesgo de hipoglucemia en los diabéticos tipo 2 tratados con repaglinida que omiten o retrasan una comida parece ser menor que en los tratados con sulfonilureas (77).
Las tiazolidindionas son un nuevo grupo de fármacos orales insulino-sensibilizadores eficaces en el tratamiento de la DM tipo 2 (78). Pertenecen a este grupo la troglitazona, la pioglitazona y la rosiglitazona. La rosiglitazona posiblemente será comercializada en breve en España. El efecto reductor de la glucemia de las tiazolidindionas se debe a la capacidad de estos fármacos de aumentar la sensibilidad a la insulina (78). Las tiazolidindionas mejoran la sensibilidad periférica a la insulina, especialmente en el músculo, y disminuyen la producción hepática de glucosa, sobre todo la gluconeogénesis (78). Igualmente reducen los niveles de insulina plasmática, y aumentan la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo (78).
La troglitazona, la primera tiazolidindiona utilizada en clínica, reduce la glucemia basal 25-45 mg/dl y la HbA1c 0,5-0,9 puntos (79-82). La troglitazona es menos eficaz que las sulfonilureas o la metformina (83). Así por ejemplo, en un estudio en el que 76 pacientes con DM tipo 2 tratados previamente con gliburida cambiaron a tratamiento con 600 mg diarios de troglitazona, tras un seguimiento de 52 semanas, la HbA1c aumentó 0,9 puntos (83). La troglitazona reduce los niveles de los triglicéridos plasmáticos en un 10-20%, y aumenta los niveles de colesterol-HDL en un 5-10% (79-81). Sin embargo, también aumenta los niveles plasmáticos de colesterol-LDL en un 10-15% (79-81). La rosiglitazona y la pioglitazona tienen una eficacia similar a la troglitazona en reducir la glucemia basal y la HbA1c (84-87). La glucemia basal disminuyó 36 mg/dl en un grupo de diabéticos tipo 2 tratados con una dosis única diaria de 8 mg de rosiglitazona (85). La rosiglitazona y la pioglitazona tienen efectos similares a la troglitazona sobre el perfil lipídico (84,86,87).
Las tiazolidindionas pueden mejorar el perfil cardiovascular de los diabéticos tipo 2 (81,88). Algunos estudios han demostrado que las tiazolidindionas disminuyen la presión arterial moderadamente, fundamentalmente la diastólica, así como las resistencias periféricas por un mecanismo vasodilatador, y aumentan el índice cardíaco y el volumen latido (81,88). Por ello, pueden contribuir al control de la hipertensión arterial en pacientes con DM tipo 2 (89). Las tiazolidindionas tienen propiedades anti-oxidantes, al inhibir la oxidación de las LDL, lo que podría impedir o retrasar el desarrollo de aterosclerosis (90).
Las tiazolidindionas estan indicadas en el tratamiento de la DM tipo 2 en aquellos casos en los que la dieta y el ejercico físico no consiguen un buen control metabólico (55,56,78). Se recomiendan especialmente en pacientes obesos por la importancia etiopatogénica de la resistencia a la insulina en este grupo de diabéticos tipo 2 (55,56,78). La asociación de troglitazona con sulfonilureas, metformina o insulina mejora el control metabólico de los pacientes con DM tipo 2 mal controlados con monoterapia (91-93). La asociación de rosiglita zona con sulfonilureas o metformina es igualmente eficaz (94,95).
La hepatotoxicidad es un efecto adverso importante de la troglitazona, por lo que ha sido retirada del mercado en Estados Unidos. El 1,9% de los diabéticos tipo 2 tratados con troglitazona presentan una elevación de las transaminasas al menos 3 veces por encima del límite normal (96), en ocasiones con lesión hepática severa (97).
El riesgo de hepatotoxicidad de la rosiglitazona parece ser mínimo (86), aunque recientemente se han publicado algunos casos aislados de hepatotoxicidad asociada al tratamiento con rosiglitazona (98,99). No hay referencias en la literatura de hepatotoxicidad asociada a la pioglitazona (87). Los pacientes tratados con troglitazona experimentan un pequeño pero significativo aumento de peso (79,80), que se debe fundamentalmente a un aumento de la grasa subcutánea más que a un aumento de la grasa visceral (100), ya que la grasa visceral puede incluso disminuir (101).
CONCLUSIONES
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